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    用药指南

    NCCN 最新指南:结直肠癌筛查

    时间:2015-09-14 来源:丁香园

          NCCN ACCME 委托,在 J Natl Compr Canc Netw 杂志上发表了由 Provenzale 博士等撰写的 NCCN 结直肠癌检查指南解读,主要讨论了 CT 和粪便 DNA 检查现状、结肠镜检肠道准备程序以及结直肠癌阳性家族史患者如何进行检查。

          结直肠癌(CRC)是最常见的癌症,据估计 2015 年美国将有 93090 例新诊断结肠癌,39610 例新诊断直肠癌,49700 例患者死于结直肠癌。通过早期诊断和息肉切除等癌症预防措施可以降低 CRC 死亡率,所以 CRC 检查程序的主要目标是通过早期诊断和预防措施降低 CRC 的死亡率。

          目前局限期 CRC 相对 5 年生存率为 90.5%,而局部进展期和转移者则分别为 71.9% 12.5%,说明早期诊断对生存有很大的影响。NCCN CRC 检查指南主要阐述各种检查模式,同时为普危和高危散发 CRC 患者制定检查计划。对遗传性综合征的处治则在 NCCN 遗传性 / 家族性 CRC 高危风险评估指南中进一步描述。

          CRC 检查对死亡率的影响 

          自 1990-2007 年,CRC 死亡率呈下降趋势,到 2011 年已下降 47%CRC 发生率和死亡率改善至少部分与癌症预防和早期诊断有关,研究显示大约 63% 的 CRC 死亡要归因于不进行检查。根据 CDC 数据,美国 50-75 岁成人检查率已从 2000 年的 42% 上升至 2010 年的 59%。美国结直肠圆桌会议目标是 2018 年检查率达 80%2030 年减少 CRC 新发和死亡病例 280,000 200,000 例。

          有研究显示自软乙状结肠镜和结肠镜应用后 CRC 死亡下降,自结肠镜应用后近端结肠癌死亡下降。随机对照试验(RCTs)也为软乙状结肠镜作为检查手段提供了强有力的证据,近期 meta 分析多个 RCTs,显示软乙状结肠镜检查能明显降低 CRC 发生率和死亡率,前瞻性研究也支持软乙状结肠镜检查明显降低 CRC 死亡率。

          NCCN 指南委员会强调 CRC 检查程序的主要目标是通过预防和早期检查降低死亡率。一个重要议题是新的和正在发展中的检查手段(如虚拟结肠镜 [CTC]、粪便 DNA 检查)如何在 CRC 检查程序中发挥作用。NCCN 委员会强调 CRC 检查应包括采用标准化方法评估哪些人适合或希望进行检查、在确定的时间间隔进行检查、报告检查结果、对阳性结果进行随访。

          高质量研究可以为新的检查手段更好的融入 CRC 检查模式中提供更多的参考,例如怎样确定检查间隔;但 NCCN 委员会同时也指出患者的偏好和可利用资源的重要性,尽管结肠镜是检查的主要手段,但最终要由患者决定采用哪种方式进行检查。

          检查手段 

          现代 CRC 检查手段可大致分为二类:结构性检查和粪便检查。结构性检查(如结肠镜、软乙状结肠镜、CTC)通过内镜和影像学检查可以检测到早期癌症和息肉。但内镜检查存在一些限制,包括相对侵袭性、需要饮食准备和肠道准备、检查需要耗费大量时间(典型的通常需要一整天)。内镜检查需要知情同意,内容通常包括麻醉、检查相关风险如穿孔和出血等。

          粪便检查(如潜血 [FBOT]、粪便 DNA 检测)用于在粪便标本中检测 CRC 的征象。与结构性检查不同的是粪便检查不具有侵袭性,也无需肠道准备,但粪便检查发现息肉的概率很低,敏感性也较差,所以委员会推荐在粪便检查有阳性发现后要行结肠镜检查。2015 指南主要讨论了结肠镜、CTC、粪便 DNA、FBOT 等检查。

          结肠镜 

          结肠镜是最完整的检查手段,可以检查全部大肠、去除发现的息肉,其它检查有阳性发现后需要经结肠镜进一步确认,结肠镜还是评估其它检查手段有效性的金标准。RCTs 显示结肠镜和息肉切除对 CRC 影响巨大,对 CRC 死亡率和发生率都有降低作用。最近 Rabeneck 报道了结肠镜与 CRC 死亡间的相关性,即结肠镜检查率每增加 1%,死亡风险降低 3%。

          结肠镜检查除了可以进行癌症预防,也可用于早期诊断。最近一项回顾性研究中包括结肠镜检查诊断和非结肠镜检查诊断的结肠癌患者分别为 217 854 例,非结肠镜检查诊断的患者患更强侵袭性的肿瘤、淋巴结转移以及远处转移的风险更高,且死亡率和复发率更高,总生存和无病间隔更短。

          NCCN 委员会根据美国结直肠癌多学会工作组推荐对结肠镜检查的肠道准备也进行了规定,规定内容包括肠道清洁应分次进行,因其优于传统方法且只需在镜检前使用,第二次肠道清洁的时间是结肠镜检查前的 4-6 个小时,且应在镜检前 2 小时结束。委员会认为分次肠道清洁方案对在下午进行检查的患者特别适合。

          委员会还规定,普危患者在充分肠道准备后行完整结肠镜检查且检查结果阴性,则下一次的检查间隔为 10 年,如若肠道准备不充分则检查间隔应缩短。为了明确肠道准备是否充分,应先对直肠乙状结肠进行初步评估,如果准备不充分足以干扰发现 5 mm 以上的息肉,那么应当重新安排检查时间。此外可考虑进一步肠道清洁以利于结肠镜检查进行。

          对于肠道准备不充分,即便结肠镜最终到达盲肠,仍认为镜检不完整,需在 1 年内重复检查,推荐肠道准备不充分的患者应进行更具侵袭性的肠道准备;在肠道准备不充分的时候仍发现了进展期新生物,则应不足 1 年的间隔内重复检查。

          虚拟结肠镜 

          CTC 对于 CRC 检查来说是一项非常有前景的技术,其优势是非侵袭性且无需麻醉,检查相关并发症也很低,研究显示与结肠镜检查相比更符合花费 - 效益。但阳性 CTC 结果仍需结肠镜检查确认,此外还有 16% 的患者可能存在结肠外的发现,这一点较难处理。关于 CTC 的潜在获益与风险仍需进一步研究。

          NCCN 委员会还讨论了 CRC 检查程序中 CTC 如何应用。现有数据表明 CTC 可能对发现较大息肉比较敏感,一项小型前瞻性研究显示 CTC 检测肿瘤横向传播的敏感性不及结肠镜。同时委员会指出 CTC 是正在发展的一项技术,目前几乎没有研究明确其合适的检查间隔、适合 CTC 检查的息肉大小、CTC 阳性而结肠镜阴性患者如何随访、结肠外损害如何进一步评估。

          鉴于上述不足,尽管 CTC 是一项很有前景的检查手段,目前也正用于临床实践,但 NCCN 委员会在指南中对 CTC CRC 检查程序中的最佳应用无法进行推荐。现有数据似乎支持每 5 年重复一次 CTC 检查,当息肉大于 5 mm 时应转入结肠镜检查。同时 NCCN 委员会在 2015 指南中还将关于 CTC 的注释也作了调整,反复强调上述信息。

          粪便潜血实验 

          FOBTs 单独使用时,推荐每年一次;与软乙状结肠镜检查联合时则每 5 年一次,FOBT 在第三年时进行;联合结肠镜检时,普危患者无需每年一次 FOBT;对于 FOBT 的阳性结果,应采用结肠镜进行随访。FOBT 单独检查时每年一次这一点很重要,因为单次检测发现进展期腺瘤的敏感性非常低。

          愈创木脂 FOBT CRC 检查中最常用的粪便检查方法,其最大的不足是会漏掉肿瘤,因为小肿瘤的出血量小、间断性或根本不出血;另一个不足就是假阳性率很高,因为食物中的非人类的亚铁血红素或来自上消化道的亚铁血红素对结果有干扰。为了弥补上述缺陷,愈创木脂 FOBT 应在规定的饮食基础上,连续三次粪便标本进行检测。

          RCTs 证据显示愈创木脂 FOBT 能降低 CRC 死亡率,但是委员会推荐只应采用高敏感性的愈创木脂 FOBT。美国预防医学工作组规定高敏感性的愈创木脂 FOBT 的敏感性应大于 70%,检测癌症的特异性超过 90%,但满足这些标准的新的愈创木脂 FOBT 都尚未经 RCTs 验证。

          粪便 DNA 检测 

          粪便 DNA 检查是新的 CRC 检测工具,但 5 名委员会成员质疑其是否应作为检查手段进行推荐。该方法检测粪便脱落的细胞中是否存在结直肠癌发生过程中的 DNA 改变,早期检查方法敏感性较低,但粪便 DNA 检查一直在发展,特别是 Cologuard 采用定量分子分析 KRAS 突变、畸变 NDRG4、BMP3 甲基化、ACTB,同时联合免疫法检测血红蛋白,使粪便 DNA 检查有了巨大进步。

          最近一项研究纳入了 9989 CRC 普危风险参试者,接受粪便免疫化学检查(FIT)、Cologuard 粪便 DNA 检查和结肠镜检查,结果发现对 CRC、进展期癌前损害、高级别异常增生息肉、大于 1 cm 无蒂锯齿状息肉来说,粪便 DNA 检查的敏感性超过了 FIT, FIT 的特异性更好。

          2014 8 月,FDA 批准 Cologuard 作为首个粪便 DNA 检查用于 CRC 的初步检查,其它粪便 DNA 检查(如 ColoSure 检测 vimentin 的甲基化)虽然未被 FDA 批准,但目前在美国也可见到。5NCCN 委员会成员质疑是否应当推荐粪便 DNA 检查,主要是因为 Cologuard FDA 批准作为初步检查手段。

          NCCN 委员会指出,同 CTC 一样,现在不清楚如何将 Cologuard 用于 CRC 的检查程序中。恰当的检查间隔以及检查程序的参与率等方面的数据都非常有限,同时也不清楚粪便 DNA 检查是否与多次 FIT 检查效果相当。鉴于上述原因委员会在 2015 年的注释中指出,虽然粪便 DNA 已获得 FDA 批准,但无法推荐合适的检查间隔,因此也不推荐其作为初步检查手段。

          CRC 阳性家族史患者的检查 

          CRC 阳性家族史患者患病风险增加,应当更早更频繁的接受检查,NCCN 委员会对此类患者的推荐进行了微小的修订,因为既往的指南推荐侵袭性太强。推荐如下:

          1.1 名一级亲属在 60 岁前诊断或 2 1 级亲属在任何年龄诊断 CRC:5 年进行一次结肠镜检查,开始时间应是家族中最早诊断 CRC 患者的患病年龄减去 10,或是最迟于 40 岁开始检查。如果结肠镜检查阳性,应根据检查结果进行结肠镜检查随访。

          2.11 级亲属在 60 岁后诊断 CRC,应当在 50 岁时开始进行结肠镜检查,每 5-10 年一次。如果结肠镜检查结果为阳性,应根据检查结果进行结肠镜检查随访。多次(≥ 2)阴性结肠镜检查结果则可逐步延长结肠镜检查间隔。

          3.12 级亲属在 50 岁前诊断 CRC,患者应当在 50 岁时开始进行结肠镜检查,每 5-10 年一次或是根据检查结果进行调整。

          4.1 1 级亲属证实存在进展期腺瘤(如高级别异常增生、≥ 1 cm、组织学为绒毛状或管状绒毛状),则患者应接受结肠镜检查,开始时间与其亲属发病年龄一致,或最迟不超过 50 岁,5-10 年一次或是根据检查结果进行调整。数据显示此类人群 CRC 风险增加有限,委员会强调需要明确证实进展期腺瘤家族史,如通过医疗记录获得相关文件。

          CRC 检查委员会另行制定了指南,指导满足遗传性 CRC 综合征标准的患者进行检查(具体见 NCCN.org)。进一步的风险评估和咨询见上述指南总结。

         总结 

          NCCN CRC 检查委员会对 2015 指南重新进行了修订,内容如下:

          强调检查的最终目标是通过预防和早期检查降低死亡率;
          增加了关于结肠镜肠道准备方面的推荐;
          对阳性家族史的患者的检查指南进行了修订。

          NCCN 委员会将会继续监控 CTC 和粪便 DNA 检查的潜能,但并未对现行推荐进行修订,因为关于这些检查如何更好应用的证据尚不充足。

          CRC 检查对死亡率的影响非常明显,随着检查手段的不断进步,CRC龙8游戏下载 死亡率会持续下降,但仍需要高质量的研究进一步支持这一结论。

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