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    用药指南

    ESMO 2015 指南:黑色素瘤的诊断、治疗与随访

    时间:2015-11-13 来源:丁香园

    以证据为基础的 ESMO 临床实践指南致力于为医疗工作者提供标准的治疗推荐,2015 最新黑色素瘤指南出炉。

    恶性黑色素瘤在欧洲地中海国家发病率 3~5/100000 人年,而北欧国家为 12~25/100000/ 年。遗传学易感人群紫外线(UV)暴露增加是导致黑色素瘤发生率增加的原因之一,近年死亡率持续稳定,但老年男性除外。

    UV 是黑色素瘤的主要致癌因素,包括规律使用防晒霜在内的减少 UV 暴露能减少原发皮肤黑色素瘤的发生。

    诊断

    要点
    a. 根据全层皮肤切除活检,报告至少要包括:类型、晒伤程度、最大厚度(毫米)、pT1 有丝分裂率、是否存在溃疡 / 切缘退缩 / 切缘肿瘤浸润。
    b. 体检关注:其它可疑损害、卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结、远处转移;低危 pT1a 者无需更多检查,高危者推荐影像学检查以分期。

    龙8游戏下载可疑的损害应采用「ABCD」原则进行鉴定:不对称、边界不规整、颜色不均匀以及颜色和大小的动态变化。很多黑色素瘤诊断时都小于 5 毫米,其丑陋的外表有助于痣的鉴别,对同一个体而言痣都趋向于完全一致,而黑色素瘤则与痣的外形不一致。

    龙8游戏下载有经验的医师采用皮肤镜检查也能提高诊断的准确程度,同时视频皮肤镜还能提高不典型痣的诊断精准度。最终诊断需要全层切除活检,活检后的处理必需由经验丰富的病理机构进行。

    组织学报告应按照 AJCC 分类进行,包括如下内容:最大厚度(以毫米表示)、肿瘤厚度不足 1 毫米时报告有丝分裂率、是否存在溃疡、手术切缘是否有肿瘤浸润及是否有切缘退缩。

    组织学报告内容还应该包括解剖位置(包括皮肤外的位置如粘膜、结膜)、晒伤程度、黑色素瘤类型(表浅扩散型黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、结节性黑色素瘤等)等。偶尔黑色素瘤由皮肤黑素细胞产生(黑色素瘤由巨大的先天性痣、恶性蓝痣产生)。

    表浅扩散型和结节型黑色素瘤 BRAF 和 NRAS 突变发生率明显高于其它类型,肢端黑色素瘤和生殖区粘膜黑色素瘤可能存在 c-Kit 突变。

    进展期黑色素瘤(不可切除 III 或 IV 期,可切除 IIc 和 IIIb–IIIc 高危肿瘤)要对能治疗的突变进行检测。

    如果无 BRAF 突变,应检测 NRAS 和 c-kit 突变。无转移肿瘤不推荐基因突变检查。突变检查必需在认证机构进行。

    分期与风险评估

    体检时要重点关注有无其它可疑黑色变、肿瘤卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结(LN)以及有无全身转移。

    低危黑色素瘤(pT1a)不需要进一步的检查。高危肿瘤(pT1b–pT3a)应进一步行影像学检查(超声检查有无区域 LN 转移),如果 pT 分期 >pT3a,推荐手术治疗前行 CT 或 PET 检查并进行前哨淋巴结活检。

    新修订的 AJCC 分期和分类系统是目前唯一被全世界接受的系统,其中包括前哨淋巴结分期(表 1)。

    龙8游戏下载表 1 AJCC 分类系统

    T 分类

    厚度(毫米)

    溃疡/有丝分裂

    T1

    ≤ 1.0

    a:无溃疡且有丝分裂<1/mm?

    龙8游戏下载b:溃疡或有丝分裂 ≥ 1/mm?

    T2

    1.01–2.0

    a:无溃疡

    b:有溃疡

    T3

    2.01–4.0

    a:无溃疡

    b:有溃疡

    T4

    >4.0

    a:无溃疡

    b:有溃疡


    N 分类

    转移淋巴结数量

    转移淋巴结大小

    N0

    0

    N/A

    N1

    1

    a:微转移

    b:肉眼转移

    N2

    2-3

    a:微转移

    b:肉眼转移

    龙8游戏下载c:过渡性转移,或转移淋巴结卫星灶

    N3

    ≥ 4或融合或过渡性转移或转移淋巴结卫星灶


    M 分类

    位置

    血清乳酸脱氢酶

    M0

    没有远处转移

    N/A

    M1a

    远处的皮肤、皮下或淋巴结转移

    正常

    M1b

    肺转移

    正常

    M1c

    龙8游戏下载其它内脏转移/任何远处转移

    正常/升高


    局限性疾病的治疗

    要点
    a. 保证足够切缘:原位黑色素瘤 0.5 cm,肿瘤厚度达 2 mm 则至少 1 cm,如厚度> 2 mm 则推荐切缘 2 cm。
    b. 前哨 LN 活检:厚度> 1 mm 或有溃疡; pT1b 且厚度 > 0.75 mm 。 
    c. 可切除的 III 期患者应评估是否可行辅助性干扰素治疗:区域淋巴结微转移或有溃疡患者最可能获益,IIIb 及以上鼓励参与试验。 
    d. 手术或立体定向放疗可长期控制区域复发或单个的远处转移。

    1. 手术切除

    原位黑色素瘤应行肿瘤切除,安全的切缘为 0.5 厘米,如果肿瘤厚度达 2 毫米则切缘应至少 1 厘米,如果肿瘤厚度超过 2 厘米则推荐切缘 2 厘米。对于肢体和颜面黑色素瘤为保留功能而适当减少切缘是可接受的,且应进行显微外科手术。

    不常规推荐区域性 LNs 择期淋巴结切除或是放疗。肿瘤厚度超过 1 毫米时应行前哨 LN 活检,如果厚度超过 0.75 并有其它风险因素如溃疡、有丝分裂率增高等也推荐精确分期。

    如果前哨淋巴发现转移,行区域淋巴结完全切除前应与患者商讨,因为淋巴结切除只有无复发生存(RFS)获益,对总生存(OS)无影响 。前哨淋巴结活检应在有经验中心进行。

    2. 辅助治疗

    许多设计良好的临床试验已研究了辅助治疗对高危黑色素瘤(IIB/C 期)或 LN 完全切除(III 期)黑色素瘤的作用。许多前瞻性随机试验采用低、中、高剂量干扰素(IFN-α)辅助治疗。一项 meta 分析中纳入了 14 项随机对照试验,共 8122 例患者,干扰素治疗后明显改善无病生存和 OS,但尚不清楚最佳剂量或治疗持续时间。

    聚乙二醇 IFN-α(PegIFN-α)适合长期治疗,EORTC 启动了大型前瞻随机试验研究 PegIFN-α-2b 在黑色素瘤辅助治疗中的作用,随访 7.6 年时更新的数据显示有微转移和溃疡的患者,IFN 治疗改善 RFS、DMFS 和 OS,对于 III–N1a 期和溃疡患者如果能耐受治疗,则推荐 PegIFNα-2b 治疗。

    对于肉眼淋巴结转移已切除的患者,其辅助治疗推荐在专科中心参与临床试验,高剂量 IFN-α-2b 已获批治疗此种情况。一项 meta 分析 IFNs 用于黑色素瘤辅助治疗的情况,结果未能证实高剂量 IFN 有效性较低、中剂量干扰素提高。

    3. 免疫治疗

    龙8游戏下载Ipilimumab 是一种单克隆抗体,通过阻滞 CTLA4 活化 T 淋巴细胞,激发免疫反应杀灭肿瘤细胞,采用易普利姆玛长期治疗能改善 N1b 及以上分期的 RFS。

    诱导治疗阶段易普利姆玛每 3 周一次,10 mg/kg,共 4 次,然后每 3 个月 1 次,共 3 年。长程治疗导致许多严重副作用,包括结肠炎、内分泌疾病等。需要进一步临床试验,患者应转诊至专科中心参与临床试验。

    4. 其他

    辅助性化疗、槲寄生提取物、桑寄生和内分泌激素治疗并不获益,采用其它细胞因子进行辅助性治疗,如白介素 2、肿瘤疫苗、免疫化疗和 BRAF 抑制剂都尚在试验中。BRAF 抑制剂可用于皮肤肿瘤如角化棘皮瘤、鳞状细胞癌和黑色素瘤,但目前只能用于正规临床试验中。

    龙8游戏下载如下情况下可以考虑放疗控制局部肿瘤:恶性雀斑样痣黑色素瘤切缘不充分、黑色素瘤转移灶 R1 切除或巨块型肿瘤切除后。一项前瞻性随机试验已证实 LN 切除术后放疗能减少放疗区域复发风险,但对 RFS 和 OS 无影响。治疗决定应由多学科讨论后决定。

    5. 孤立的区域性 LN 转移的治疗

    对于孤立的区域性 LN 转移,推荐手术切除转移淋巴结及其周围淋巴结,单纯切除转移淋巴结是不充分的。高危情况下如多个巨块型 LN 转移,术后放疗能改善局部肿瘤控制,但对 RFS 和 OS 无影响。在进行侵袭性的区域手术治疗前,应仔细分期,包括 PET、CT 或 MRI 检查以除外远处转移。

    龙8游戏下载对不可切除的过渡性转移可采用电化学疗法或损害内疱疹病毒治疗(T-Vec),但主要为临床试验。手术切除或立体定向放疗可能是治愈性的,推荐用于实质器官单个转移灶,如中枢神经系统。不可切除的过渡性转移或手术不能治愈的肢体黑色素瘤且无转移者,可行马法兰和 / 肿瘤坏死因子α灌注,此外还可采用放疗、电化学疗法或是 T-Vec 进行病灶治疗。

    龙8游戏下载转移性黑色素瘤的治疗(IV 期)

    要点
    a. 转移性疾病患者:检测 BRAFV600 突变,转移灶为优选组织。
    b. 一、二线治疗:包括抗 PD1 抗体、抗 CTLA4 抗体,适用所有患者,BRAF/MEK 抑制剂用于 BRAF 突变患者。 
    龙8游戏下载c. 患者不能参加试验也无法获得新药治疗:细胞毒药物治疗如 DTIC 或替莫唑胺有一定治疗活性。

    转移性疾病的一线治疗推荐仍在讨论中。合理的方法包括抗 PD1 治疗;对有 BRAF 突变者联合 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗,二者联合治疗反应率可高达 70%,且反应迅速,使有症状的患者迅速控制症状,无进展生存(PFS)12 月;抗 PD1 治疗反应率比较低,但有反应者通常可持续存在。

    免疫治疗和激酶抑制剂是全身治疗的基石,化疗用作二线治疗或是桥接治疗。

    免疫治疗是采用抗体与 T 细胞活化节点抑制剂结合,现已证实其有效性,CTLA-4 阻滞剂如易普利姆玛,抗 PD-1 抗体如 nivolumab 和 pembrolizumab,还有 BRAF 选择性抑制剂如维罗非尼、encorafenib 和 dabrafenib(与 MEK 抑制剂联合应用或单独应用),都已证实明确的抗肿瘤活性。

    应对肿瘤组织(转移部位优先)检查是否存在 BRAF 突变,如果阴性则检测 NRAS、c-Kit(粘膜和肢端黑色素瘤),这有助于指导患者进行正确的靶向治疗或临床试验。一项 II 期临床试验显示转移性黑色素瘤患者携带 NRAS 突变者可能会获益于 MEK 激酶抑制剂治疗。PDL-1 表达情况的分析可以帮助分析哪些患者可能从抗 PD1 治疗中获益,但并不足以排除抗 PD1 治疗。

    BRAF 野生型者易普利姆玛可使生存获益,目前已作为标准治疗。最近研究显示抗 PD1 抗体与易普利姆玛治疗相比,BRAF 野生型疾病中抗 PD1 抗体是优选一线治疗。抗 PD1 治疗对 BRAF 突变者也有疗效,推荐用于易普利姆玛治疗失败后的二线治疗。

    一项研究中比较 BRAF 突变患者,抗 PD1 抗体 nivolumab 和达卡巴嗪的疗效,结果显示 nivolumab 组 1 年生存 72.9%,而达卡巴嗪组只有 42.1% 。Nivolumab 和 pembrolizumab 安全性良好。最常见的副作用包括疲劳、瘙痒和恶心。在易普利姆玛治疗进展后,Nivolumab 和 pembrolizumab 治疗优于化疗,不但延长 PFS 且治疗反应率更高。

    一项研究中采用 Pembrolizumab (10 mg/kg) 每 2 或 3 周一次治疗,与易普利姆玛比较,pembrolizumab 组的 6 个月 PFS?47%,与剂量无关,易普利姆玛组 6 个月 PFS 为 26.5%,pembrolizumab 和易普利姆玛预期 12 个月生存率分别为?70% 和 58%,反应率分别为?33% 和 11.9%。

    一项双盲随机前瞻试验中,比较 nivolumab、易普利姆玛和易普利姆玛联合 nivolumab。抗 PD1 抗体单独或联合应用能改善 PFS(易普利姆玛 2.9 月,nivolumab 6.9 月,联合组 11.5 月)和治疗反应率。PDL-1 表达与治疗反应相关,因为 PDL-1 阳性患者 PFS 无差异。这项研究还需回答联合抗 PD1/CTLA-4 治疗是否优于序贯治疗,需要最终生存数据来回答。

    如果患者症状明显,且为 BRAF-V600 突变的巨块型转移,则应联合 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗,患者获益机会很大。现无数据表明,对有 BRAF 突变转移性患者,节点抑制剂和激酶抑制剂是序贯还是联合更优,但有数据表明激酶抑制剂治疗进展后,免疫治疗、节点抑制剂治疗及 BRAF 抑制仍有效。

    激酶抑制剂和易普利姆玛和 / 抗 PD1 抗体治疗可安全用于有症状脑转移患者,且明显有效。脑转移进展后可选立体定向放疗,也可获得疾病部分控制。随着新药的不断发展,不断有新的治疗选择出现,包括抗 CTLA4 和抗 PD1 抗体联合治疗,小分子药物肿瘤内治疗等。患者应转诊至专科中心以进行综合的临床治疗。

    如果无法进入临床试验,细胞毒药物如达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉类药物、氟莫司汀、铂及其衍生物、细胞因子,或是上述药物联合都可用于治疗。达卡巴嗪在此种情况仍是标准治疗。对侵袭转移性疾病,多药联合包括紫杉醇、卡铂或顺铂、长春酰胺和达卡巴嗪可使疾病部分缓解或稳定。多药化疗虽然疾病控制率还不错,但同单药相比总生存并无改善。

    龙8游戏下载对 PS 评分好且孤立内脏转移患者可行手术治疗,目的是 R0 切除。也可考虑姑息性放疗,特别是对有脑部症状或是局部骨转移疼痛的患者。脑转移患者行立体定向放疗优于全脑放疗。总之 IV 期黑色素瘤患者需由多学科研究后决定治疗,且最好是在有经验的中心进行(表 2)。

    表 2 转移黑色素瘤的治疗模式

    转移数量和位置

    治疗模式

    1/2/3 线选择

    推荐分级

    过渡性转移((pTXN2 cM0,少于 5 个)

    龙8游戏下载手术,放疗

    C,C

    过渡性转移((pTXN2 cM0,多于 5 个)

    灌注,放疗,T-Vec,电化学疗法,全身治疗

    龙8游戏下载D,D,D,D,D

    龙8游戏下载区域淋巴结(pTxN1a, 2a)

    龙8游戏下载区域 LN 切除、参加试验,干扰素

    B,B

    区域淋巴结(pTxN2b, 2c, 3)

    切除淋巴结(放疗),临床试验

    C,C

    孤立中枢神经系统转移(pTxNxM3)

    手术,立体定向放疗,临床试验

    D,D

    孤立肺/肝/肾/其它器官转移(pTxNxM1)

    手术,临床试验,全身治疗

    D,D

    龙8游戏下载多处转移(pTxNxM1a–1c)

    临床试验,全身治疗

    B

    龙8游戏下载疼痛性骨转移(pTxNxM1a–1c)

    临床试验,放疗,骨相关治疗

    C


    患者信息与随访

    建议黑色素瘤患者避免日晒,加强日晒或 UV 暴露时的防护,并进行终生规律自检。患者需了解其家族成员患病风险增加,暂无遗传学检查推荐。

    随访期间,主要注意有无复发并发现新的皮肤肿瘤,但能否改善生存尚不明确。8% 黑色素瘤患者在诊断最初 2 年内会再次出现黑色素瘤,同时其它皮肤肿瘤风险也增加。35% 恶性雀斑样痣黑色素瘤患者 5 年内可能出现另一种皮肤恶性病变。

    随访频度尚无明确共识,推荐最初 3 年每 3 个月一次,然后每 6~12 个月一次,间隔时间可根据患者情况适当调整。

    龙8游戏下载薄层黑色素瘤患者复发风险很小,不推荐常规影像学检查;高危患者推荐超声检查 LNs,CT 或 PET/PET–CT 对区域或全身复发诊断更佳,更早发现复发的意义在于靶向和免疫治疗对低肿瘤负荷患者疗效佳;血清中 S-100 增高反应疾病进展的特异性高于乳酸脱氢酶,是随诊中最重要的血检指标。


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